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青衿论坛（ 第16期 ）纪要
主题
游离态和生物膜对细菌耐药及其与宿主相互作用研究
主讲：杨勇
上海交通大学医学院公共卫生学院副研究员
曾于美国匹兹堡大学公共卫生学院、美国纽约州卫生部沃兹沃斯研究中心从事博士后研究，长期从事细菌超级耐药机制及应对策略，细菌游离态及生物膜与宿主相互机制，肿瘤相关菌群的组成及空间构象对肿瘤的发生发展、转移复发以及对化疗疗效的影响以及相关机制研究，已在 Cell Host & Microbe，Molecular Cell ，PNAS，JBC，Molecular Microbiology 等国际杂志发表 SCI 论文20余篇，并成功获得美国专利一项，主持国家自然科学基金面上项目以及上海交通大学引进人才项目。现任美国微生物学会会员，上海市毒理学会理事。
本期青衿论坛，杨勇老师以科普的形式，深入浅出地给大家介绍了细菌的游离态和生物膜以及生物膜对细菌耐药及其与宿主相互作用的研究。
生物膜从定义上是贴于一定物体表面生长的多个细菌（可以是单种属，也可以是多种属）聚集在一起产生的细菌菌落（社区），并被很多细胞外基质（成分有胞外DNA, 蛋白，糖和脂类）所包裹。生物膜的形成可以看作一个程序化的过程，第一步是贴壁，接着是发生聚集，然后生长，最后形成成熟生物膜。目前实验室有3种体外生物膜模型：被膜生物膜、菌落生物膜和微流控生物膜。
生物膜发生发展的各个阶段
那么细菌为什么会形成生物膜呢？首先生物膜给细菌提供额外的保护，结核分枝杆菌形成成熟生物膜后与游离态的细菌相比，对一线抗结核药物利福平的耐受程度高1000倍以上。其次，生物膜是细菌喜欢的一种生存生活模式。第三，生物膜相当于提供一个细菌的社会组织，给予细菌交流的机会，为了更好地生存而共同奋斗。第四，生物膜其实是细菌默认的生存方式，地球上80%的细菌存在于生物膜中。
我们知道细菌对药物的耐受（drug tolerance）是由于持留菌的存在。一般来说，细菌中存在一定数量的持留菌，而当细菌一定的外界恶性刺激如饥饿、抗生素等导致的DNA断裂及氧化应激的时候，应激反应可能会导致持留菌的诱导。而持留菌的存在使得抗生素不能一下子消灭所有的细菌，细菌因此而赢得时间完成进化性突变，最终形成对药物的抵抗（drug resistance）。我们可以把药物耐受看作天然的药物耐受，而突变获得的药物抵抗看作获得性的药物耐受。
目前，结核杆菌导致的结核病是传染病“一哥”，每年全球新发结核病人数是1040万，因结核病死亡的人数约170万。但这两个数字与结核杆菌感染人数相比，可以说是冰山一角。目前我国是世界第三大结核病大国，仅仅次于印度和印度尼西亚，每年发病人数约100万，死亡人数约5万，近年来，结核病呈现卷土重来的趋势，问题在于一是卡介苗的效果，二是HIV和TB的联合感染，三是多种耐药结核病的存在。
以下显示的是结核杆菌在游离态和生物膜两种状态普通显微镜下和扫描电镜下的形态。
游离态和生物膜状态的结核分枝杆菌
结核杆菌是通过呼吸道传播的，进入肺部，会被宿主的免疫防线巨噬细胞吞噬，在巨噬细胞中，结核杆菌面临两种不同的命运：一种占感染总数的5-10%，宿主免疫系统较差，直接发展为活动性肺结核病；另外90-95%，由于宿主的免疫系统较强，大部分的细菌被杀死，小部分的持留菌在巨噬细胞中沉睡潜伏，伺机而起。而宿主则会形成一种特殊的结构，肉芽肿组织把被感染的巨噬细胞包裹起来。而我们的科研假设是：结核分枝杆菌在坏死性的肉芽肿组织或者咳嗽后形成的空洞中生长聚集，并有可能形成成熟生物膜，因此导致对化疗药物的耐受。
研究结果分为以下几个部分：
1. 体外生物膜发生发展各阶段的基因表达所需，下游基因对抗生素或其他应激反应的耐受。
2. TDMH及其类似物对分子杆菌的杀灭作用及其机制。
3. TDMH在饥饿状态下上调细菌被膜的通透性，在不同免疫状态的宿主中导致不同的结果。
未来计划：
1. 细菌耐药的应对策略。
2. 结直肠癌肿瘤相关菌群种类及3D构象对结直肠癌预后的影响。
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