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导读
亚历山大病(AxD)是一种由GFAP突变引起的难治性神经退行性疾病。它是一种原发性星型胶质细胞疾病，其病理特征为星型胶质细胞内的Rosenthal纤维。AxD星形胶质细胞表现出多种异常表型。作者团队之前的研究表明，AxD模型小鼠的星型胶质细胞表现出异常的Ca2+信号，诱导AxD的发生。近期，《BRAIN》期刊上发表了题为“Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model”的论文，作者团队发现AxD小胶质细胞表现出独特的形态和功能表型的改变，这与AxD的发病机制有关。AxD小胶质细胞显示异常的Ca2+信号，其突起和胞体中都有高频Ca2+信号。这些小胶质细胞Ca2+信号可被P2Y12受体的药理学阻断或基因敲低所抑制，但不受河豚毒素的抑制，表明该信号不依赖于神经元活动，而是依赖于非神经元细胞的胞外ATP。而AxD星型胶质细胞中ATP代谢酶减少导致的ATP水平升高可能是小胶质细胞Ca2+信号增强的原因。综上，作者团队证明,当细胞外ATP增加时，小胶质细胞可通过P2Y12受体感知AxD星型胶质细胞功能障碍，从而改变其形态和胞内Ca2+信号，对AxD病理发挥保护作用。
研究背景
亚历山大病（AxD）是一种罕见的神经系统疾病，由编码胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因突变引起，该基因是一种星型胶质细胞特异性基因，因此AxD被称为原发性星型胶质细胞疾病。AxD最显著的病理表现是星型胶质细胞内的嗜酸性粒细胞聚集物，罗森塔尔纤维，由Alexander首次描述。婴儿型AxD的临床特征包括巨脑症、全身性癫痫发作和精神运动发育迟缓，而成年人型的临床特征包括延髓症状、痉挛性轻瘫和小脑共济失调。青少年发病型是婴儿型和成年人型AxD的中间形式。AxD的病理机制在很大程度上是未知的，也没有建立AxD的有效治疗方法。导致全脑功能异常的星型胶质细胞变化以及影响不同临床表现和严重程度的分子机制也尚不清楚。先前的临床病例报告显示创伤性脑损伤和全身性感染会影响AxD患者的临床进程，表明未知分子或疾病修饰物以星型胶质细胞非细胞自主方式参与了AxD的发病机制。
小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫细胞，通过改变其突起的运动和形态对环境刺激做出敏感反应。除了通过炎症反应消除病原体和外来物质外，小胶质细胞还在发育过程中的突触形成和修剪以及神经元网络的生理调节中发挥重要作用，有助于中枢神经系统的稳态。大量研究表明，小胶质细胞参与包括痴呆、中风、癫痫和创伤在内的各种神经系统疾病，小胶质细胞功能的改变与这些疾病的临床表型和严重程度相关。因此，研究小胶质细胞与脑病理的关系是一个重要的课题。越来越多的研究报道小胶质细胞干预可以调节和控制几种疾病。然而，很少有针对小胶质细胞的AxD研究，因此仍不清楚小胶质细胞是否以及如何参与AxD的分子发病机制。
小胶质细胞产生介导生理功能的细胞内Ca2+信号，并在损伤、炎症或神经变性后表现出改变的模式。原位和体内Ca2+信号成像方法已经开发出来，结合荧光探针和双光子激光显微镜的最新进展允许监测各种细胞类型中Ca2+信号的精确时空动态。然而，Ca2+信号在小胶质细胞中的作用尚未得到充分了解。目前尚不清楚小胶质细胞Ca2+信号是如何改变的，以及它们与疾病发病机制的关系。
使用AxD模型小鼠（60TM），我们证明小胶质细胞可感知AxD星型胶质细胞的功能障碍，并通过P2Y12受体表现出形态变化和Ca2+信号频率增加，而P2Y12受体的激活是由NTPDase2（AxD星型胶质细胞中的一种星型胶质细胞特异性ATP降解酶）的减少触发的。作者团队还证明了小胶质细胞中P2Y12受体介导的反应对AxD病理具有神经保护作用，表明了小胶质细胞和星型胶质细胞相互作用对抑制AxD病理的重要性。值得注意的是，AxD是一种原发性星型胶质细胞疾病，但小胶质细胞在其病理中也起着重要作用。
结果一：AxD模型小鼠小胶质细胞的形态学表型
为了研究成年60TM小鼠(一种表达人R239H突变的GFAP的AxD模型)的小胶质细胞形态学特征，作者团队首先对模型小鼠大脑中受影响最严重的区域之一海马中的Iba1进行了免疫组织化学检测。免疫组织化学分析显示，与WT小鼠相比，60TM小鼠的Iba1荧光强度增加(图1A-C)，Iba1阳性细胞数量增加(图1D)， GFAP免疫反应性增强(图1A)。他们还发现60TM小鼠的小胶质细胞分支更复杂，分支数量更多(图1E-G)。这些结果表明，AxD模型小鼠小胶质细胞的形态表型发生了改变。对60TM小鼠的细胞位置进行更详细的观察发现，小胶质细胞在海马内分布不均匀，而WT小鼠的小胶质细胞在空间分布上没有异常(图1H)。60TM小鼠SLM中的小胶质细胞密度高于辐射层(SR)(图1J)，两个区域之间的小胶质细胞密度比存在显著差异(补充图1)。60TM小鼠SLM中的小胶质细胞比SR中的小胶质细胞表现出更大的突起结构复杂性(图1K和L)。GFAP免疫反应性在海马SLM中表现出最强的强度(图1H和I)，与AxD其他模型的结果相似。这些小胶质细胞的变化与大量观察到星型胶质细胞活化的大脑区域非常吻合(图1K-N)，因此强烈提示小胶质细胞形态和分布的变化是由AxD星型胶质细胞引起的。总之，这些小胶质细胞表型可能与星型胶质细胞的AxD病理直接相关。
图1.亚历山大病（AxD）模型（60TM）小鼠小胶质细胞形态学表型的改变。
结果二：双光子显微镜下原位Ca2+成像：AxD模型小鼠小胶质细胞中的异常Ca2+信号
由于60TM小鼠在小胶质细胞中表现出显著的形态学改变，作者团队随后研究了小胶质细胞的功能变化，重点关注小胶质细胞Ca2+信号。脑内选择的ROI为海马区，AxD模型小鼠海马区星型胶质细胞病理最为明显。对于原位小胶质细胞Ca2+成像，他们制备了Iba1-tTA/+:tetOGCaMP6/GCaMP6(Iba1-GCaMP6)小鼠的急性切片，这些小鼠的小胶质细胞能够特异性表达遗传编码的Ca2+指示剂(图2A)，并通过双光子显微镜进行小胶质细胞Ca2+成像(图2B)。他们观察到海马小胶质细胞中自发Ca2+瞬态的多种模式，这与先前的研究一致(图2C)。自发性Ca2+信号在胶质细胞的主要突起中局部发生或在整个体细胞和几个分支中全局传播。作者使用AQuA软件对改信号作进一步分析。
创建Iba1-tTA/+:tetOGCaMP6/+:GFAPhGFAP/+(Iba1-GCaMP6-60TM)小鼠用于AxD小胶质细胞的Ca2+成像(图2D)。Iba1-tTA/+: tetOGCaMP6/+:GFAP+/+(Iba1-GCaMP6-WT)小鼠作为对照(图2D)。与Iba1-GCaMP6-WT(对照)小鼠相比，Iba1-GCaMP6-60TM小鼠的小胶质细胞Ca2+信号急剧增强(图2E和F)，IB4标记的小胶质细胞显示自发Ca2+信号的比例更大(63.1%)(图2G)。根据细胞活性，将小胶质细胞分为三类，其中，Ca2+信号0.45事件/min分别定义为不活跃、活跃和过度活跃的小胶质细胞。Iba1-GCaMP6-60TM小鼠具有活跃和过度活跃的Ca2+活性的小胶质细胞的比例更高(图2H和I)。此外，他们观察到Iba1-GCaMP6-60TM小鼠小胶质细胞，尤其是其突起的Ca2+信号的幅度和频率显著增加(图2J和K)，小胶质细胞胞体的Ca2+信号占总信号的百分比明显高于对照小鼠(图2L)，这表明Ca2+信号在AxD模型中的特征性。综上所述，除了发生显著的形态学改变外，AxD模型小鼠的小胶质细胞还表现出异常的Ca2+信号过度活跃。
图2.对照组（IBA1-GCAP6-WT）和亚历山大病模型组（IBA1-GCAP6-60TM）小鼠的小胶质细胞Ca2+信号。
结果三：AxD小鼠小胶质细胞Ca2+信号过度活跃是通过P2Y12受体介导的
接下来，作者团队探索了AxD模型（Iba1-GCaMP6-60TM）小鼠小胶质细胞中高活性Ca2+信号传导的机制。他们首先确定了Ca2+信号活性的增加是否与神经元动作电位有关。应用1μM TTX不影响小胶质细胞Ca2+事件【图3A（i–iii）】，表明神经元活动的独立性。小胶质细胞表达几种嘌呤受体，并通过这些受体改变其突起形态来对外部环境刺激做出反应。鉴于AxD小胶质细胞的突起呈现出高度分枝的特征（图1），这一发现促使他们研究Ca2+信号的增强是否是通过嘌呤受体诱导的。应用P2X4受体拮抗剂5-BDBD【图3B（i–iii）】或P2Y6受体拮抗剂MRS2578【图3D（i–iii）】对Ca2+信号的频率或幅度没有影响。P2X7受体拮抗剂A438079并未显著改变Ca2+信号，但小胶质细胞Ca2+信号幅度有降低的趋势【图3C（i–iii）】。有趣的是，替格瑞洛（一种P2Y12受体拮抗剂）显著减少小胶质细胞的Ca2+信号事件【图3E（i–iii）】。为了进一步证实结果，他们进行了P2ry12（P2y12受体；P2Y12R）敲低实验。他们将P2Y12R siRNA注射到海马中，免疫组织化学和蛋白质印迹显示，与注射control siRNA的海马相比，敲低组海马P2Y12R表达水平降低（补充图2A-D）。注射P2Y12R siRNA后三到四天，在AxD模型小鼠的小胶质细胞中观察到的活性Ca2+信号明显低于注射control siRNA的模型小鼠（补充图3A-D）。总的来说，这些数据表明AxD模型中小胶质细胞Ca2+信号的激活可能不依赖于神经元活动，而是依赖于P2Y12受体和来自非神经元细胞的细胞外ATP/ ADP。
图3.药理学研究表明，亚历山大病小鼠小胶质细胞中过度活跃的Ca2+事件依赖于P2Y12受体。
结果四：AxD模型小鼠的scRNA-seq分析
为了检测小胶质细胞中异常Ca2+信号与AxD病理中失调的分子通路之间的关系，作者团队对出生后42-44天的WT和AxD模型（60TM）小鼠的海马进行了scRNA-seq分析。使用基于木瓜蛋白酶的方案将海马分离成单细胞悬液后，将样品应用于单细胞平台（10x Genomics）（图4A）。在使用细胞质量控制的过滤过程之后，从14377个细胞中获得了转录组数据（7999个细胞来自60TM小鼠，6378个细胞来自WT小鼠）（补充图4A）。没有监督聚类分析产生了26个细胞簇（补充图4B）。根据典型细胞特异性标记的表达对这些细胞簇进行注释(图4B和补充图4C)，以此鉴定出星型胶质细胞(3720个细胞)和小胶质细胞(5115个细胞)细胞群。为了研究WT和60TM小鼠星型胶质细胞和小胶质细胞中细胞类型特异性的全局转录组改变，作者团队分析了两组细胞间的DEGs。60TM小鼠星型胶质细胞的DEG分析显示，一些星型胶质细胞反应性标志物上调，星型胶质细胞内稳态功能相关基因水平降低，这与先前的研究一致(图4C)。小胶质细胞DEG显示，60TM小鼠表达了高水平的损伤反应性小胶质细胞(IRM)相关基因，并抑制了稳态小胶质细胞基因的表达(图4D)。随后的通路分析也支持这些数据(补充图5)。
为了研究星型胶质细胞和小胶质细胞的转录异质性，他们基于亚簇表达谱进行了亚簇分析，以表征每个簇的特征。星型胶质细胞和小胶质细胞被分为7个亚簇[星型胶质细胞簇AC-0-6；小胶质细胞簇MC-0-6。星型胶质细胞(AC-6)和小胶质细胞(MC-4和6)的一些较小亚群的转录谱尚未确定(图4E和L)。
对于星型胶质细胞亚群(图4E和F)，簇AC-0、2、3和5的主要成分来自60TM小鼠(图4G)。AC-0包括疾病条件下参与星型胶质细胞活化的上调基因(Clu, Cst3, Ntsr2, Gpr37l1, Fxyd1)。AC-1富含与突触功能、可塑性和发育相关的基因(Gabbr2、Agt、Slc6a11、Il33、Lrig1、Kcnj16)。AC-2高水平表达祖细胞标记基因Frzb、Ascl1、Lpar1、Ecrg4、Efnb1、Emx1、Hopx。AC-3和AC-5在60TM小鼠中高度富集，其特征是应激反应相关基因(Fth1、Mt3、Mt1、Prdx6、Prdx1、Jak1)和CNS炎症基因(Ccl2、Cxcl10、Icam1、Gbp5、Tlr2、Cebpd)的表达增加，显示出与AxD相关的分子特征(图4F和补充图6)。为了证实模型小鼠中AC-3标志物金属硫蛋白-3 (Mt3)的表达升高，他们进行了免疫组织化学分析，发现60TM小鼠中金属硫蛋白-3 ( Mt3)阳性星型胶质细胞数量增加，尤其是在SLM中(图4J和K)。AC-4表现出稳态/突触相关功能相关基因(Malat1, Dclk1, Dtna, Nrxn1, Gria2, Ntm)的上调。在AC-3、AC-5和其他簇中的GO通路分析与这些发现一致(图4H和图1以及补充图7)。总之，与AxD相关的转录改变发生在AC-0中，尤其是AC-3和AC-5中。
关于小胶质细胞(图4L和M)，MC-2、3和5主要由来自60TM小鼠的小胶质细胞组成(图4N)。MC-0的转录组谱包括与稳态功能和炎症分子相关的基因水平升高(Ier5, Socs3, Zfp36, Btg2, Dusp1, Jun, Atf3, Ccl3, Ccl4)，这表明小胶质细胞被预先激活。MC-1与小胶质细胞内稳态基因(P2ry12, Selplg, Cx3cr1, Hexb, Gpr34, Fcrls, Tmem119, Csf1r)的上调有关。MC-2显示线粒体相关分子的基因表达增加，并与疾病相关的小胶质细胞或“DAM”(mt-Cytb、mt-Co2、mt-Co3、mt-Atp6、Fth1、Tyrobp、Rps12、Rps29、Apoe)共享部分转录特征。MC-3表现出许多抗病毒和干扰素应答基因(Ifit2, Ifit3, Oasl2, Irf7, Isg15, ifif204, Rtp4, Ifitm3, Ifi27l2a, Bst2, Lgals3bp, Ccl12)的上调。MC-5特异性表达主要组织相容性Ⅱ类相关和促炎基因(S100a9, S100a8, Cd74, S100a6, Il1b, Retnlg, H2-Aa, H2-Eb1, H2-Ab1)，这些基因在其他小胶质亚群中很少检测到。MC-2和MC-3的GO通路分析揭示了几个显著上调的通路(图4O和P)，这些通路与每个簇的转录谱一致(图4M)。综上所述，这些发现表明MC-2、3和5与AxD病理有关。
图4.野生型和亚历山大病小鼠星型胶质细胞和小胶质细胞的单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析和重聚。
结果五：Entpd2基因（编码星型胶质细胞特异性外核苷酸酶亚型NTPDase2）表达下调
接下来，作者团队进一步研究了60TM小鼠小胶质细胞Ca2+信号传导增强的分子机制。根据药理学数据(图3)，P2Y12受体的激活是Ca2+信号增强的原因。因此，他们首先进行了P2Y12R免疫组化，发现60TM小鼠中的P2Y12R水平与WT小鼠相当(图5C和D)。在WT和60TM小鼠中，所有小胶质细胞亚群几乎均匀地表达P2ry12(图5A和B以及补充图8E)，这表明AxD小胶质细胞中过量的Ca2+信号不能用P2Y12R表达变化来解释。其他可能影响小胶质细胞Ca2+信号的P2Y受体包括P2Y1和P2Y6受体。他们分析了这两种受体的表达水平，发现WT和60TM小鼠之间没有显著差异(补充图8A-E)。由于先前的研究表明，AxD星型胶质细胞增加了细胞外ATP,并且药理学结果表明，AxD小胶质细胞中增强的Ca2+信号与神经元没有关(图3)，他们假设来自非神经元细胞(如星型胶质细胞)的细胞外ATP可能通过ATP释放或积累而增加，从而导致AxD小胶质细胞中Ca2+信号增加。为了阐明60TM小鼠细胞外ATP增加的分子机制，即ATP释放增加或ATP降解减少，我们重点研究了ATP释放和外核苷酸酶(代谢ATP的酶)相关的分子。前者包括星型胶质细胞中的VNUT、pannexin、connexin和P2X7受体，后者包括小胶质细胞或星型胶质细胞中Entpd家族基因编码的酶。
作者通过DEG和亚簇分析检查了这些基因的表达谱。根据小胶质细胞的DEG数据，60TM小鼠没有表现出这些基因的表达水平改变，包括Entpd的所有亚型，尽管Entpd1在MC-5中减少，MC-5是小胶质细胞群体的一个小亚群(1.4%)(图5E和F)。星型胶质细胞的DEG数据显示Slc17a9 (VNUT)， Panx1, Panx2 (pannexin)或P2rx7的水平没有改变，而Gja1 (connexin43)和Gja6 (connexin33)的水平降低。在Entpd亚型中，星型胶质细胞的DEG分析显示，和WT小鼠相比，60TM小鼠星型胶质细胞Entpd2水平显著降低，该基因编码星型胶质细胞特异性的外核苷酸酶亚型NTPDase2(小鼠脑RNA-seq数据库， www.brainrnaseq.org29;图5J) (图5G)。此外，AxD模型特有的星型胶质细胞亚群(AC-3和AC-5)的Entpd2表达低于所有其他簇(图5H和图1)。我们对NTPDase2进行了免疫组织化学分析，以测量蛋白质水平的降低，并观察到SLM中NTPDase2信号与WT小鼠相比减少(图5K和图L)。在改变的GFAP阳性结构最丰富的区域，NTPDase2信号明显减少(图5K)。与scRNA-seq数据一致，这些发现表明60TM小鼠中AxD相关星型胶质细胞中NTPDase2蛋白减少。因此，ATP的增加可能是由星型胶质细胞中Entpd2 (NTPDase2)的减少引起的，这与AxD病理密切相关。
图5.P2Y12受体与ATP释放或代谢相关基因的表达水平。
结果六：AxD小鼠的星型胶质细胞表现出延迟的ATP降解
虽然上述数据表明，在AxD星型胶质细胞中Entpd2 (NTPDase2)减少，但尚不清楚该模型中海马区ATP降解是否真的减少。因此，作者团队使用GfaABC1D ATP1.0(一种基于遗传编码的荧光G蛋白偶联受体(GPCR)激活的ATP传感器)进行了体内原位ATP成像。将AAV9 GfaABC1D ATP1.032注射入海马3周后，他们对海马中的星型胶质细胞进行了成像(图6A)。成像时，ATP局部应用于海马CA1区的SLM。他们测量了局部膨化ATP信号持续的时间，发现60TM小鼠的ATP信号持续时间明显长于WT小鼠(图6B-D)。ATP信号的动力学分析表明，与WT小鼠相比，60TM小鼠的持续时间(最大半宽处)、曲线下面积(AUC)和衰减时间常数(τ)增加，而60TM小鼠与WT小鼠之间的幅度没有差异(图6E-H)，表明60TM小鼠的ATP降解速度较慢。由于P2Y12R在AxD小胶质细胞中的表达水平不变，他们的结论是细胞外ATP的增加由于AxD星型胶质细胞中NTPDase2表达的减少，导致AxD小胶质细胞中P2Y12受体介导的Ca2+信号增加。
图6.海马注射腺相关病毒GfaABC1D ATP 1.0后，微管注射ATP的脑片原位双光子ATP成像。
结果七：AxD小胶质细胞的表型由P2Y12受体介导
接下来，作者团队使用P2Y12受体的药理学抑制剂研究了P2Y12受体介导的Ca2+信号是否在AxD病理中发挥重要作用。因为替格瑞洛(图3)不能穿过血脑屏障，他们选择氯吡格雷，另一种P2Y12受体拮抗剂，可以穿过血脑屏障。60TM和WT小鼠经氯吡格雷(30mg/kg)或对照物口服给处理(图7A)。经对照物或氯吡格雷处理的小鼠没有出现包括体重变化在内的任何生理异常(图7B)。他们首先检查了氯吡格雷对海马小胶质细胞的影响。免疫组织化学分析显示，氯吡格雷处理的60TM小鼠中Iba1强度水平和Iba1阳性细胞数量与对照物处理的60TM小鼠相比有所降低(图7C-E)。氯吡格雷和对照物处理的WT小鼠的Iba1免疫反应性没有差异(图7C-E)。此外，还发现氯吡格雷处理的60TM小鼠的小胶质细胞分支较少，突起数量减少(图7G-I)。此外，氯吡格雷处理部分逆转了60TM小鼠小胶质细胞的不均匀分布(图7J和K)。氯吡格雷对WT小鼠小胶质细胞的形态和分布没有影响(图7G-I和K以及补充图9A)。与上述数据一致，P2ry12敲低(补充图2)也抑制了60TM小鼠的这些小胶质细胞表型(补充图10A-C)。这些发现表明，P2Y12受体激活可以诱导AxD小鼠的小胶质细胞形态学改变。然而，氯吡格雷处理的60TM小鼠的GFAP强度水平与药物处理的60TM小鼠相似(图7F和补充图9B)，表明小胶质细胞中P2Y12受体阻断不影响星型胶质细胞泛反应状态。综上所述，小胶质细胞的AxD相关特征可能通过P2Y12受体或P2Y12受体依赖的小胶质细胞Ca2+活性介导。
图7.氯吡格雷减轻了亚历山大病小鼠小胶质细胞形态学表型的改变。
结果八：氯吡格雷阻断P2Y12受体可加重AxD病理
作者团队进一步评估氯吡格雷对AxD模型小鼠病理变化的影响，使用Fluoro-Jade B (FJB)染色，标记罗森塔尔纤维(AxD的病理标志物)在氯吡格雷处理的60TM小鼠中，观察到FJB阳性信号的增加，表明AxD病理进展加快(图8A和B)。在对照组或氯吡格雷处理的WT小鼠中，未检测到FJB信号。为了检查氯吡格雷处理是否对60TM小鼠的神经元有有害影响，他们对神经元标记物NeuN和MAP2进行了免疫染色。有趣的是，氯吡格雷60TM组CA1区域的MAP2信号明显减少(图8C和D)，而NeuN信号没有减少(图8C和E)。在氯吡格雷和药物处理的WT小鼠中，NeuN或MAP2免疫反应性没有差异(补充图10C和D)。此外，P2Y12敲低会降低60TM小鼠海马中的MAP2信号，而在WT小鼠中则不会(补充图10D和E)。这些数据表明，P2Y12受体介导的小胶质细胞反应高度参与了AxD病理，对预防AxD小鼠的疾病进展至关重要。
图8.氯吡格雷对亚历山大病小鼠星型胶质细胞和神经元的影响。
小 结
神经元-胶质细胞和胶质细胞间的通讯是理解中枢神经系统疾病的分子发病机制的关键。在本研究中，重点研究了AxD模型小鼠中星型胶质细胞与小胶质细胞的相互作用，并证明了小胶质细胞通过感知和响应星型胶质细胞功能障碍，在AxD的发病机制中发挥了关键作用。研究主要发现:(1)AxD模型小鼠的小胶质细胞转化为病理表型(AxD小胶质细胞)，其形态、分布和功能发生改变；(ii)由于ATP降解酶ntpdes2的减少，AxD星型胶质细胞的细胞外ATP浓度增加，小胶质细胞通过P2Y12受体感知到AxD星型胶质细胞介导的细胞外ATP的增加；(iii) AxD小胶质细胞通过P2Y12受体感知并响应AxD星形细胞病理，对AxD病理发挥保护作用。因此，作者团队得出结论，尽管AxD是一种原发性星型胶质细胞疾病，但中枢神经系统中的小胶质细胞-星型胶质细胞通讯对AxD的发病机制至关重要。
精读文献请下载原文：
Saito K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Kobayashi K, Parajuli B, Kubota Y, Sakai K, Miyakawa M, Horiuchi H, Nabekura J, Koizumi S. Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model. Brain. 2024 Feb 1;147(2):698-716. doi: 10.1093/brain/awad358.
编 译：陆炯彤
校 审：唐晓璐
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